全面解读│10篇文章揭示食管鳞癌研究进展④
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全面解读│10篇文章揭示食管鳞癌研究进展③ESCC不同阶段的基因组表征
发表期刊：GigaScience
发表时间：2016年1月
影响因子：7.46
研究方法：全外显子组测序(WES)、全基因组测序(WGS)、深度目标区域捕获测序(TCS)
研究背景：虽然已有研究通过基于阵列和WGS的方法鉴定了与ESCC发展相关的拷贝数改变和体细胞点突变，但尚未探索不同阶段的ESCC基因组特征。本研究对51个I期和53个III期ESCC患者进行了WGS或WES，以展示在ESCC各个临床阶段发生的基因组改变。
研究样本：14对肿瘤-对照样本的WGS数据；90对肿瘤-对照样本的WES数据；96对肿瘤-对照样本的TCS数据
研究内容：
（1）ESCC的基因组突变谱及其阶段相关变异
研究手段：体细胞点突变、插入缺失和拷贝数变异、SegSeq鉴定CNV、 GISTIC分析显著拷贝数变异区域和基因
研究结果：I期和III期ESCC的SNV无明显区别，但体细胞拷贝数变异（SCNA）模式与临床分期有关联，I期含有更少的SCNA。FAM84B在44%(46/104)的患者中发生扩增，在57%的患者中显著高表达。FAM84B扩增和表达水平增加与正常鳞状上皮向ESCC的进展相关，并且可能作为ESCC潜在诊断标志物。
图1 I期和III期ESCC的SCNA比较
（2）显著突变基因
研究手段：MutSigCV鉴定显著突变基因
研究结果：该分析鉴定了8个显著突变基因，其中TP53、NOTCH1、PIK3CA和FAT1在10%以上的病例中出现，占非沉默突变的86%(158/184)。
图2 MutSigCV显著性分析鉴定的候选驱动突变在肿瘤的不同分期中的分布
（3）肿瘤分期相关的NOTCH通路改变
研究手段：通路富集分析
研究结果：在I期肿瘤中观察到NOTCH1和NOTCH通路的功能缺失突变，但在III期肿瘤中很少观察到；NOTCH通路的功能缺失突变表明NOTCH通路在ESCC中具有肿瘤抑制作用，NOTCH通路的显著失调可能是ESCC亚型发展相关的主要机制之一。I期和III期ESCC突变富集的通路存在差异。
图3 与ESCC的早期发展相关的显著突变基因和通路
研究意义：研究结果表明FAM84B和NOTCH通路参与ESCC的进展，且它们可能是ESCC潜在诊断靶点。
影响ESCC的环境和遗传因素
发表期刊：Gastroenterology
发表时间：2016年5月
影响因子：18.18
研究方法：全外显子组测序(WES)、SNP芯片
研究背景：ESCC是日本食管癌的主要形式。吸烟和饮酒是导致ESCC的主要外部因素，而ADH1B和ALDH2单核苷酸多态性(SNP)增加了饮酒所产生的有害中间体。本研究通过大样本分析了日本ESCC基因组的突变图谱。
研究样本：144对ESCC 肿瘤-对照样本的WES数据（日本人群）
研究内容：
（1）环境/遗传因素对突变的影响分析
研究手段：突变谱分析
研究结果：高比例的突变类型主要是CpG二核苷酸（称为CpG特征）中的C > T替换和具有侧翼5’胸腺嘧啶（称为APOBEC特征）的C > G/T替换。基于三核苷酸背景（突变谱）的总体特征谱与中国头颈鳞状细胞癌（HNSCC）和肺鳞癌相似，但与食管腺癌不同，表明这两种食管癌的致癌机制不同。本研究基于突变特征，将患者分成与环境（饮酒和吸烟）和遗传（ALDH2和CYP2A6多态性）因子相关的3个组，其中CYP2A6的多态性增加了与吸烟相关的有害作用。
图4 ESCC突变谱分析
（2）ESCC的主要突变靶点
研究手段：WES的体细胞突变、基于SNP芯片的拷贝数变化
研究结果：体细胞突变和拷贝数分析发现，TP53、NOTCH1、ZNF750、FAT1、TET2、 FBXW7和CDKN2A常发生功能缺失突变，表明它们具有肿瘤抑制作用。发现具有APOBEC特征的样本倾向于含有2种类型的PIK3CA热点突变；EP300和TET2中的突变与更短的存活时间相关；ZNF750中的突变与具有APOBEC特征的样本的突变数量增加相关。
图5 驱动基因检测
图6 拷贝数变化分析
（3）ESCC异常信号通路分析
研究手段：通路分析
研究结果：ESCC中含有调节细胞周期通路(TP53、CCND1、CDKN2A、FBXW7）、表观遗传过程通路(MLL2、EP300、CREBBP、TET2）、NOTCH(NOTCH1、NOTCH3）、WNT(FAT1、YAP1、AJUBA）和PIK3CA信号通路(PIK3CA、EGFR、ERBB2）的基因突变。
研究意义：将环境和遗传因素与体细胞突变的碱基替换模式相关联，并分析了ESCC中基因和信号通路的异常情况。这些发现可能有助于开发ESCC患者的特殊治疗方法。
参考文献
1. Cheng C, Cui H, Zhang L, et al. Genomic analyses reveal FAM84B and the NOTCH pathway are associated with the progression of esophageal squamous cell carcinoma[J]. GigaScience, 2016, 5(1): 1.
2. Sawada G, Niida A, Uchi R, et al. Genomic landscape of esophageal squamous cell carcinoma in a Japanese population[J]. Gastroenterology, 2016, 150(5): 1171-1182.
ESCC部分的10篇研究已全部分享给大家了，主要利用全外显子组测序和全基因组测序技术，通过突变和突变谱的分析，体细胞拷贝数变化的分析，异常信号通路分析等找到与ESCC发生发展相关的基因，以及研究肿瘤内异质性或不良预后的遗传机制。后续科技君背后的小伙伴们将为大家介绍食管腺癌以及它与鳞癌和巴雷氏食管癌之间的那些事，敬请期待。
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撰稿：肿瘤组
编辑：市场部
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